Perché la risposta agli antidepressivi è così lenta nel portare ad un miglioramento dei sintomi e perché nelle prime settimane si assiste spesso ad un peggioramento?

Se la causa della depressione fosse, come comunemente si pensa, un basso livello di serotonina, allora l’effetto del farmaco dovrebbe essere praticamente immediato. Si veda anche quanto detto in un precedente articolo: Antidepressivi SSRI: un abbaglio?

In realtà il ruolo della serotonina nella depressione ed il trattamento con farmaci antidepressivi rimane un dilemma ancora irrisolto, nonostante decenni di ricerca (cfr. Decostruzionismo della depressione)

In una condizione depressiva si hanno elevati livelli di trasmissione serotoninergica, la quale favorisce processi che promuovono la ruminazione mentale.

È noto però che nei primi periodi di trattamento con antidepressivi (SSRI) si ha un aumento della ruminazione mentale ed un peggioramento dei sintomi depressivi mentre un trattamento prolungato con SSRI riduce i processi ruminativi e porta ad un miglioramento sintomatico.

Il dott. Paul Andrews ed altri colleghi, in una importante ricerca, si concentrano su tre affermazioni principali:

  • La trasmissione della serotonina è elevata in più fenotipi depressivi, tra cui la melanconia, un sottotipo associato ad intensa attività cognitiva. La sfida principale di questa prima affermazione è che l’effetto farmacologico immediato della maggior parte degli antidepressivi (che si rammenta sono farmaci sintomatici) inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) è quello di aumentare la concentrazione di serotonina nelle sinapsi (gli spazi attraverso cui avviene la comunicazione tra due cellule nervose).
  • La seconda affermazione, cruciale per risolvere questo paradosso, è che il sistema serotoninergico si è evoluto in maniera tale da regolare l’omeostasi energetica dell’organismo: aumentando i livelli di serotonina extracellulare, gli SSRI interromperebbero l’omeostasi energetica e quindi si assiste al peggioramento dei sintomi durante l’inizio del trattamento.
  • La terza affermazione infine è che la riduzione dei sintomi non avviene grazie alle proprietà farmacologiche dirette degli SSRI, ma dalle risposte compensatorie del cervello che tenta di ripristinare l’omeostasi energetica. Queste risposte richiedono diverse settimane di tempo, il che spiega il motivo per cui gli SSRI hanno un così ampio ritardo terapeutico.

Lo studio, pubblicato nel 2015 su Neuroscience & Biobehavioral Reviews, (Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response) ha esaminato in modelli animali di melanconia ciò che accade durante il trattamento acuto e cronico con antidepressivi SSRI.