Decostruzionismo della depressione: recenti studi sui meccanismi di azione degli antidepressivi

Una ricerca negli Stati Uniti ha studiato l’effetto della ketamina come antidepressivo ad azione rapida: nel giro di  40 minuti dopo una singola somministrazione di ketamina su pazienti depressi resistenti al trattamento del disturbo bipolare si è osservata una inversione di uno dei sintomi chiave – la perdita di interesse in attività piacevoli –  che è durata fino a due settimane. Mediante scansioni cerebrali si è potuto risalire all’azione del farmaco osservando un aumento di attività cerebrale nelle profonde zone frontali dell’emisfero destro.

“I nostri risultati contribuiscono a mettere in discussione ciò che è stato tradizionalmente indicato con il termine depressione“, ha spiegato Carlos Zarate, MD , del National Institute of Mental Health del NIH. “Abbiamo individuato una componente che risponde esclusivamente ad un trattamento che agisce attraverso sistemi cerebrali diversi rispetto agli antidepressivi tradizionali. Questa risposta è legata a circuiti cerebrali differenti da quelli degli altri sintomi della depressione”

Questo approccio ha maggiormente a che fare con circuiti cerebrali coinvolti nei sistemi di ricerca e gratificazione. Zarate e colleghi hanno riportato i loro risultati alcuni giorni fa sulla rivista Translational Psychiatry.

Anche se l’anedonia, ossia l’incapacità di mantenere l’interesse verso attività piacevoli è considerato uno dei due sintomi cardinali della depressione e disturbo bipolare, i trattamenti sinora utilizzati efficaci sono stati carenti da questo punto di vista. La ricerca sulla Ketamina, spesso utilizzata come anestetico ed ancor più nota come droga diffusa tra i giovani, potrebbe ora aprire la strada ad nuova potenziale classe di antidepressivi ad azione più rapida in grado di sollevare l’umore in poche ore invece che in settimane.

I ricercatori hanno somministrato il farmaco (o il placebo) in 36 pazienti nella fase depressiva del disturbo bipolare. Hanno quindi registrato i successivi cambiamenti di umore utilizzando delle scale di valutazione per l’anedonia e la depressione. Isolando punteggi ottenuti sugli item relativi all’anedonia dai punteggi ottenuti sugli item relativi agli altri sintomi della depressione, i ricercatori hanno scoperto che la ketamina ha provocato un significativo effetto positivo sull’anedonia; questo effetto inoltre è risultato più veloce e indipendente dagli effetti sui restanti sintomi.

I livelli di anedonia sono diminuiti in meno di un’ora nei pazienti che hanno ricevuto ketamina, rispetto a coloro che hanno ricevuto il placebo – e l’effetto era ancora rilevabile, in alcuni pazienti, quattordici giorni dopo. Gli altri sintomi depressivi sono migliorati entro due ore. L’effetto anti-anedonico è in ogni caso risultato significativo anche in assenza di altri effetti antidepressivi, suggerendo un ruolo “mirato” per il farmaco.

Successivamente, i ricercatori hanno analizzato un sottogruppo di pazienti cui era stata somministrata la ketamina utilizzando la tomografia ad emissione di positroni (PET), che mostra quali parti del cervello si attivano individuando il “consumo” di glucosio marcato radioattivamente (il glucosio è il “carburante” del cervello). Le scansioni hanno mostrato che l’attività della ketamina non è iniziata nella zona centrale del cervello, come ci si sarebbe aspettato, ma piuttosto nell’area dorsale della corteccia cingolata anteriore, vicino alla metà anteriore del cervello, e nel putamen, in profondità nell’emisfero destro.

I ricercatori hanno interpretato l’attività amplificata in queste aree potrebbe come una maggiore motivazione verso esperienze piacevoli. I pazienti depressi in genere mostrano difficoltà nell’immaginare esperienze gratificanti positive – coerentemente con la compromissione del funzionamento di questo circuito che ha a che fare con la corteccia cingolata anteriore. Tuttavia, la conferma di questi risultati di imaging dovrà essere confermata dai risultati di un simile studio sulla ketamina in pazienti con depressione maggiore.

Altre prove suggeriscono che l’azione della ketamina in questo circuito è mediata dai suoi effetti sul principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello, il glutammato, e dagli effetti a valle legati alla dopamina, legata a meccanismi di ricompensa. Ovviamente ad oggi la ketamina non è un farmaco approvato per il trattamento della depressione. Viene usato principalmente nella pratica veterinaria, e l’abuso può portare ad allucinazioni, delirio e amnesia.

Fonte originale: National Institute of Mental Health. “New antidepressant: Rapid agent restores pleasure-seeking ahead of other antidepressant action.” ScienceDaily. ScienceDaily, 20 October 2014. <www.sciencedaily.com/releases/2014/10/141020105037.htm>.

L’importanza di questi studi, a mio avviso, non sta tanto nell’individuazione di un nuovo farmaco, in questo caso potenzialmente pericoloso, quanto nell’identificazione di sistemi cerebrali più complessi coinvolti nei disturbi depressivi. È ovvio che farmaci che agiscono in modo così generico come gli antidepressivi SSRI attuali, i quali intervengono sui meccanismi biochimici legati alla serotonina, per di più in tempi molto lunghi (gli effetti iniziano a vedersi almeno due settimane dopo l’assunzione), non permettono di identificare chiaramente il reale meccanismo d’azione. Individuare i sistemi legati al piacere-ricompensa invece apre la strada a comprendere quanto quei costrutti che la ricerca psicoanalitica ha individuato come dipendenza, attaccamento, siano coinvolti nei disturbi depressivi.